新華社快訊：瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院7日宣布，美國(guó)科學(xué)家維克托·安布羅斯和加里·魯夫坎因發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用而獲得2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)，屏幕顯示獎(jiǎng)項(xiàng)得主美國(guó)科學(xué)家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫坎的照片。新華社記者 彭子洋 攝
10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)，屏幕顯示獎(jiǎng)項(xiàng)得主美國(guó)科學(xué)家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫坎的照片。新華社記者 彭子洋 攝
這是10月7日在瑞典斯德哥爾摩拍攝的2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)。新華社記者 彭子洋 攝
2024 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)
發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用
今年的諾貝爾獎(jiǎng)授予兩位科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了基因活動(dòng)調(diào)控的基本原理。
染色體中存儲(chǔ)的信息可以比作我們體內(nèi)所有細(xì)胞的使用手冊(cè)。每個(gè)細(xì)胞都包含相同的染色體，因此每個(gè)細(xì)胞都包含完全相同的基因組和完全相同的指令集。然而，不同的細(xì)胞類型，例如肌肉和神經(jīng)細(xì)胞，具有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因調(diào)控，它允許每個(gè)細(xì)胞只選擇相關(guān)的指令。這確保了每種細(xì)胞類型中只有正確的基因組才具有活性。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 對(duì)不同細(xì)胞類型如何發(fā)育感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了 microRNA，這是一類新型的微小 RNA 分子，在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對(duì)于包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物至關(guān)重要。現(xiàn)在已知人類基因組編碼超過(guò) 1000 個(gè) microRNA。他們令人驚訝的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度。事實(shí)證明，MicroRNA 對(duì)于生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。
今年的諾貝爾獎(jiǎng)重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞中控制基因活動(dòng)的重要調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)。遺傳信息通過(guò)轉(zhuǎn)錄過(guò)程從 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向細(xì)胞機(jī)器以產(chǎn)生蛋白質(zhì)。在那里，mRNA 被翻譯，以便根據(jù) DNA 中存儲(chǔ)的遺傳指令制造蛋白質(zhì)。自 20 世紀(jì)中葉以來(lái)，一些最基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過(guò)程是如何運(yùn)作的。
我們的器官和組織由許多不同的細(xì)胞類型組成，所有細(xì)胞的 DNA 中都存儲(chǔ)有相同的遺傳信息。然而，這些不同的細(xì)胞表達(dá)獨(dú)特的蛋白質(zhì)組。這怎么可能？答案在于基因活性的精確調(diào)節(jié)，以便只有正確的基因組在每種特定的細(xì)胞類型中才具有活性。例如，這使得肌肉細(xì)胞、腸道細(xì)胞和不同類型的神經(jīng)細(xì)胞能夠執(zhí)行其專門(mén)的功能。此外，基因活性必須不斷微調(diào)，以使細(xì)胞功能適應(yīng)我們身體和環(huán)境不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自身免疫等嚴(yán)重疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控一直是幾十年來(lái)的一個(gè)重要目標(biāo)。
遺傳信息從 DNA 到 mRNA 再到蛋白質(zhì)的流動(dòng)。我們體內(nèi)所有細(xì)胞的 DNA 中都儲(chǔ)存著相同的遺傳信息。這需要精確調(diào)節(jié)基因活性，以便只有正確的基因組在每種特定細(xì)胞類型中才具有活性。 © 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)。生病的馬蒂亞斯·卡倫
20 世紀(jì) 60 年代，研究表明，稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)可以與 DNA 中的特定區(qū)域結(jié)合，并通過(guò)確定產(chǎn)生哪些 mRNA 來(lái)控制遺傳信息的流動(dòng)。從那時(shí)起，數(shù)以千計(jì)的轉(zhuǎn)錄因子被鑒定出來(lái)，長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決。然而，1993 年，今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者發(fā)表了意想不到的發(fā)現(xiàn)，描述了基因調(diào)控的新水平，結(jié)果證明這種調(diào)控非常重要，并且在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中都是保守的。
20 世紀(jì) 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，Robert Horvitz 與Sydney Brenner和John Sulston一起獲得了 2002 年諾貝爾獎(jiǎng)。在霍維茨的實(shí)驗(yàn)室里，他們研究了一種相對(duì)不起眼的 1 毫米長(zhǎng)的蛔蟲(chóng)，即秀麗隱桿線蟲(chóng)。盡管體型很小，秀麗隱桿線蟲(chóng)擁有許多特殊的細(xì)胞類型，例如在更大、更復(fù)雜的動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，使其成為研究多細(xì)胞生物中組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。安布羅斯和魯夫昆對(duì)控制不同基因程序激活時(shí)間的基因感興趣，確保各種細(xì)胞類型在正確的時(shí)間發(fā)育。他們研究了兩種蠕蟲(chóng)突變株：lin-4 和 lin-14，它們?cè)诎l(fā)育過(guò)程中的基因程序激活時(shí)間上表現(xiàn)出缺陷。獲獎(jiǎng)?wù)呦ＭR(shí)別突變基因并了解它們的功能。 Ambros 此前曾表明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子。然而，lin-14 活性如何被阻斷尚不清楚。安布羅斯和魯夫昆對(duì)這些突變體及其潛在關(guān)系很感興趣，并著手解開(kāi)這些謎團(tuán)。
(A) 線蟲(chóng)是了解不同細(xì)胞類型如何發(fā)育的有用模型生物。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 Ambros 已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負(fù)調(diào)節(jié)因子。(C) Ambros 發(fā)現(xiàn) lin-4 基因編碼一種微小的 RNA，即 microRNA，它不編碼蛋白質(zhì)。 Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，兩位科學(xué)家意識(shí)到 lin-4 microRNA 序列與 lin-14 mRNA 中的互補(bǔ)序列相匹配。 © 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)。生病的馬蒂亞斯·卡倫
博士后研究結(jié)束后，Victor Ambros 在他在哈佛大學(xué)新建立的實(shí)驗(yàn)室中分析了 lin-4 突變體。有條理的作圖允許克隆該基因并帶來(lái)意想不到的發(fā)現(xiàn)。 lin-4 基因產(chǎn)生一種異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質(zhì)生成的代碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明，來(lái)自 lin-4 的小 RNA 負(fù)責(zé)抑制 lin-14。這可能如何運(yùn)作？
與此同時(shí)，Gary Ruvkun 在馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院新建立的實(shí)驗(yàn)室中研究了 lin-14 基因的調(diào)控。與當(dāng)時(shí)已知的基因調(diào)控發(fā)揮作用的方式不同，Ruvkun 表明 lin-4 抑制的并不是 lin-14 的 mRNA 產(chǎn)生。這種調(diào)節(jié)似乎發(fā)生在基因表達(dá)過(guò)程的后期，通過(guò)關(guān)閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)還揭示了 lin-14 mRNA 中的一個(gè)片段對(duì)于 lin-4 的抑制是必需的。兩位獲獎(jiǎng)?wù)弑容^了他們的發(fā)現(xiàn)，從而得出了突破性的發(fā)現(xiàn)。短 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關(guān)鍵片段中的互補(bǔ)序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 進(jìn)行了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，表明 lin-4 microRNA 通過(guò)與其 mRNA 中的互補(bǔ)序列結(jié)合來(lái)關(guān)閉 lin-14，從而阻斷 lin-14 蛋白的產(chǎn)生。一種由以前未知的 RNA（microRNA）介導(dǎo)的基因調(diào)控新原理被發(fā)現(xiàn)了！該結(jié)果發(fā)表于 1993 年《細(xì)胞》雜志上的兩篇文章中。
公布的結(jié)果最初引起了科學(xué)界幾乎震耳欲聾的沉默。盡管結(jié)果很有趣，但不尋常的基因調(diào)控機(jī)制被認(rèn)為是秀麗隱桿線蟲(chóng)的一個(gè)特性，可能與人類和其他更復(fù)雜的動(dòng)物無(wú)關(guān)。 2000 年，當(dāng) Ruvkun 的研究小組發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)的另一種 microRNA（由 let-7 基因編碼）時(shí)，這種看法發(fā)生了變化。與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整個(gè)動(dòng)物界。這篇文章引起了人們的極大興趣，在接下來(lái)的幾年里，數(shù)百種不同的 microRNA 被鑒定出來(lái)。今天，我們知道人類中有一千多個(gè)不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因調(diào)控在多細(xì)胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun 克隆了 let-7，這是編碼 microRNA 的第二個(gè)基因。該基因在進(jìn)化中是保守的，現(xiàn)在已知 microRNA 調(diào)控在多細(xì)胞生物中是普遍存在的。 © 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)。生病的馬蒂亞斯·卡倫
除了繪制新的 microRNA 之外，幾個(gè)研究小組的實(shí)驗(yàn)還闡明了 microRNA 如何產(chǎn)生并傳遞到受調(diào)節(jié) mRNA 中的互補(bǔ)靶序列的機(jī)制。 microRNA 的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的抑制或 mRNA 的降解。有趣的是，單個(gè)microRNA可以調(diào)節(jié)許多不同基因的表達(dá)，相反，單個(gè)基因可以被多個(gè)microRNA調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。
用于生產(chǎn)功能性 microRNA 的細(xì)胞機(jī)器也可用于在植物和動(dòng)物中生產(chǎn)其他小 RNA 分子，例如作為保護(hù)植物免受病毒感染的手段。 2006 年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干擾，即通過(guò)向細(xì)胞中添加雙鏈 RNA 來(lái)使特定 mRNA 分子失活。
Ambros 和 Ruvkun 首次揭示了 microRNA 的基因調(diào)控作用，它已經(jīng)發(fā)揮作用了數(shù)億年。這種機(jī)制使得越來(lái)越復(fù)雜的生物體得以進(jìn)化。我們從基因研究中得知，如果沒(méi)有 microRNA，細(xì)胞和組織就無(wú)法正常發(fā)育。 microRNA 的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌癥，并且在人類中發(fā)現(xiàn)了編碼 microRNA 的基因突變，導(dǎo)致先天性聽(tīng)力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。 microRNA 產(chǎn)生所需的一種蛋白質(zhì)發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致 DICER1 綜合征，這是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的綜合征，與多種器官和組織的癌癥有關(guān)。
安布羅斯和魯夫昆在小線蟲(chóng)中的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，它揭示了基因調(diào)控的新維度，這對(duì)所有復(fù)雜的生命形式至關(guān)重要。
microRNA 的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，它揭示了基因調(diào)控的新維度。 © 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)。生病的馬蒂亞斯·卡倫
Lee RC、Feinbaum RL、Ambros V。秀麗隱桿線蟲(chóng)異時(shí)基因 lin-4 編碼與 lin-14 反義互補(bǔ)的小 RNA。細(xì)胞。 1993；75(5)：843-854。號(hào)碼：10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B，Ha I，Ruvkun G。lin-4 對(duì)異時(shí)基因 lin-14 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)介導(dǎo)線蟲(chóng)中時(shí)間模式的形成。細(xì)胞。 1993；75(5)：855-862。號(hào)碼：10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE、Reinhart BJ、Slack F、Martindale MQ、Kurodak MI、Maller B、Hayward DC、Ball EE、Degnan B、Müller P、Spring J、Srinvasan A、Fishman M、Finnerty J、Corbo J、Levine M、Leahy P ，Davidson E，Ruvkun G。let-7 異時(shí)調(diào)節(jié) RNA 的序列和時(shí)間表達(dá)的保守性。自然。 2000；408(6808):86-89。號(hào)碼：10.1038/35040556
科學(xué)背景：發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用
維克多·安布羅斯 (Victor Ambros) 1953 年出生于美國(guó)新罕布什爾州漢諾威。他于 1979 年在馬薩諸塞州劍橋市的麻省理工學(xué)院 (MIT) 獲得博士學(xué)位，并于 1979 年至 1985 年期間從事博士后研究。 1985 年，他成為馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學(xué)的首席研究員。1992 年至 2007 年，他擔(dān)任達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院教授，現(xiàn)在是馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)西爾弗曼教授。
加里·魯夫昆（Gary Ruvkun） 1952年出生于美國(guó)加利福尼亞州伯克利，1982年獲得哈佛大學(xué)博士學(xué)位，1982-1985年在馬薩諸塞州劍橋市麻省理工學(xué)院（MIT）從事博士后研究。 1985 年，他成為馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的首席研究員，現(xiàn)任遺傳學(xué)教授。
